東部深層海水創新研發中心

不同礦物質組成之深層海水濃縮液對心血管疾病改善應用之探討研究

發佈日期:2017-08-11

標題
不同礦物質組成之深層海水濃縮液對心血管疾病改善應用之探討研究
作者
潘俊旭1、曹書萍2、吳介信1,*
文件屬性
碩博士論文
知識分類
醫療保健
點閱數
2856

摘要

氣球擴張術(balloon angioplasty;BA)是一項運用於治療急性動脈阻塞(例如心肌梗塞)的心臟內科手術,但卻有高比例的患者術後產生血管再阻塞(restenosis)的併發症1-4。血管再阻塞是血管壁受損後的異常修復現象,其成因可歸納為血管內膜增生(intimal hyperplasia)和結構性重整(remodeling)5-8。其中,以血管內膜增生的成因為多數學者所採納。而血管平滑肌細胞的過度增生與遷移在其中扮演最重要的病理角色9-10,因此成為開發預防藥物或保健食品的潛在評估標的。
海洋資源豐富,而深層海水相關的產品開發應用更是目前熱門的研發方向。除已廣泛的被應用於農漁業養殖、化妝品、飲料業外,在保健產品和藥物的開發亦深具市場潛力和經濟價值。海水富含多種有機或礦物質成分,其中又以鎂離子的保健功效最被眾所熟知和研究關注。眾多研究亦顯示,鎂離子具有減少罹患多種疾病(例如高血壓、動脈粥狀硬化症、心肌梗塞、糖尿病和癌症)的潛力。而研究也證實鎂離子具有抑制人類冠狀動脈平滑肌細胞增生的功效,其作用機制牽涉包括細胞內生長因子及其接受器和下游分子傳遞途徑,以及細胞週期和細胞凋亡等眾多分子在內的基因調控11。這結果更支持了鎂離子在抑制血管內膜增生的應用潛力。同樣地,飲用深層海水也被指出提供多種心血管保護的功效與作用,包括預防高血脂、動脈粥狀硬化和高血壓,以及抑制血管內膜增生等功效12-14。
近期,我們針對不同礦物質組成之深層海水濃縮液(DSC)進行了一系列活性評估,以瞭解除了鎂離子外,深層海水中是否存在其他具備心血管保護的活性成分,以及不同產品製程對活性的影響。在細胞增生實驗(MTT assay)中,發現深層海水的酒精萃取液(DSC-DOM)對抑制血管平滑肌細胞增生的效果最顯著,比正對照組(氧化鎂;MgCl2)效果更佳。而包括高鎂無鈣濃縮液(DSC-DeCa)、高鈣高鎂濃縮液(DSC-HiCa)和減壓濃縮液(DSC-RP)在內的其他組別,其抑制效果與正對照組相當(圖1)。而經進一步分析不同DSC對細胞週期的調控影響指出,MgCl2主要是造成細胞生長抑制(停滯於G0/G1期),並稍具細胞凋亡(Sub-G1比例增加)作用。而DSC-DeCa則主要導致細胞凋亡,但有部分促細胞停滯的效果。DSC-HiCa只有促進細胞凋亡的能力。而DSC-RP和DSC-DOM則同時具備抑制細胞生長和促進細胞凋亡的能力(圖2)。另一方面,細胞遷移分析法(wound healing assay)的實驗中,則顯示MgCl2和所有DSC產品皆具有顯著抑制細胞遷移的類似功效(圖3)。而在與細胞增生或遷移相關之分子途徑(PI3K-AKT、ERK1/2-MAPK和AMPK)的調控影響方面(圖4)。MgCl2和不同DSC(除DSC-DOM組外)皆可顯著抑制血清所活化的ERK1/2-MAPK分子途徑,以及促使AMPK活化。而活化AMPK的效果,又以DSC-HiCa和DSC-RP的作用突出。但DSC-DOM在測試
氣球擴張術(balloon angioplasty;BA)是一項運用於治療急性動脈阻塞(例如心肌梗塞)的心臟內科手術,但卻有高比例的患者術後產生血管再阻塞(restenosis)的併發症1-4。血管再阻塞是血管壁受損後的異常修復現象,其成因可歸納為血管內膜增生(intimal hyperplasia)和結構性重整(remodeling)5-8。其中,以血管內膜增生的成因為多數學者所採納。而血管平滑肌細胞的過度增生與遷移在其中扮演最重要的病理角色9-10,因此成為開發預防藥物或保健食品的潛在評估標的。
海洋資源豐富,而深層海水相關的產品開發應用更是目前熱門的研發方向。除已廣泛的被應用於農漁業養殖、化妝品、飲料業外,在保健產品和藥物的開發亦深具市場潛力和經濟價值。海水富含多種有機或礦物質成分,其中又以鎂離子的保健功效最被眾所熟知和研究關注。眾多研究亦顯示,鎂離子具有減少罹患多種疾病(例如高血壓、動脈粥狀硬化症、心肌梗塞、糖尿病和癌症)的潛力。而研究也證實鎂離子具有抑制人類冠狀動脈平滑肌細胞增生的功效,其作用機制牽涉包括細胞內生長因子及其接受器和下游分子傳遞途徑,以及細胞週期和細胞凋亡等眾多分子在內的基因調控11。這結果更支持了鎂離子在抑制血管內膜增生的應用潛力。同樣地,飲用深層海水也被指出提供多種心血管保護的功效與作用,包括預防高血脂、動脈粥狀硬化和高血壓,以及抑制血管內膜增生等功效12-14
近期,我們針對不同礦物質組成之深層海水濃縮液(DSC)進行了一系列活性評估,以瞭解除了鎂離子外,深層海水中是否存在其他具備心血管保護的活性成分,以及不同產品製程對活性的影響。在細胞增生實驗(MTT assay)中,發現深層海水的酒精萃取液(DSC-DOM)對抑制血管平滑肌細胞增生的效果最顯著,比正對照組(氧化鎂;MgCl2)效果更佳。而包括高鎂無鈣濃縮液(DSC-DeCa)、高鈣高鎂濃縮液(DSC-HiCa)和減壓濃縮液(DSC-RP)在內的其他組別,其抑制效果與正對照組相當(圖1)。而經進一步分析不同DSC對細胞週期的調控影響指出,MgCl2主要是造成細胞生長抑制(停滯於G0/G1期),並稍具細胞凋亡(Sub-G1比例增加)作用。而DSC-DeCa則主要導致細胞凋亡,但有部分促細胞停滯的效果。DSC-HiCa只有促進細胞凋亡的能力。而DSC-RP和DSC-DOM則同時具備抑制細胞生長和促進細胞凋亡的能力(圖2)。另一方面,細胞遷移分析法(wound healing assay)的實驗中,則顯示MgCl2和所有DSC產品皆具有顯著抑制細胞遷移的類似功效(圖3)。而在與細胞增生或遷移相關之分子途徑(PI3K-AKT、ERK1/2-MAPK和AMPK)的調控影響方面(圖4)。MgCl2和不同DSC(除DSC-DOM組外)皆可顯著抑制血清所活化的ERK1/2-MAPK分子途徑,以及促使AMPK活化。而活化AMPK的效果,又以DSC-HiCa和DSC-RP的作用突出。但DSC-DOM在測試的濃度下,對所有評估的分子皆無明顯的調控效果。我們也利用大鼠頸動脈氣球擴張術的活體評估模式來評估不同DSC預防血管內膜增生的效果(圖5)。組織病理學的分析中,負對照組(RO和EtOH組;溶媒組)的血管內膜增生的嚴重性指標(ratio of neointima-to-media area;N/M ratio)做為比較的基準。而投與MgCl2、DSC-DeCa或DSC-HiCa後,其N/M ratio有較RO組減少的趨勢。而DSC-RP組則似乎沒有顯著抑制效果。然而,投與DSC-DOM後,其N/M ratio較EtOH組也有降低的趨勢,且其N/M ratio也是所有DSC組別中最小者。
綜合我們近期的實驗成果顯示,雖然不同DSC產品對於抑制血管平滑肌細胞增生與遷移的能力相近。但若進一步探討不同DSC產品對細胞生長或細胞週期相關分子的調控差異,則會發現其調控機制或作用強度並不相同。這些差異顯示製程參數的改變(例如溫度或脫鹽方法)確實會影響DSC的心血管保護作用,而其中可能原因包括無機離子或有機物活性成分的比例變化或熱失活。綜合相關實驗數據,以投與DSC-DOM的抑制效果最為顯著,也深具做為血管支架藥物開發的應用價值。然而,目前其化學組成與作用機制尚未清楚,是未來仍需進一步探討的研究方向。氣球擴張術(balloon angioplasty;BA)是一項運用於治療急性動脈阻塞(例如心肌梗塞)的心臟內科手術,但卻有高比例的患者術後產生血管再阻塞(restenosis)的併發症1-4。血管再阻塞是血管壁受損後的異常修復現象,其成因可歸納為血管內膜增生(intimal hyperplasia)和結構性重整(remodeling)5-8。其中,以血管內膜增生的成因為多數學者所採納。而血管平滑肌細胞的過度增生與遷移在其中扮演最重要的病理角色9-10,因此成為開發預防藥物或保健食品的潛在評估標的。
海洋資源豐富,而深層海水相關的產品開發應用更是目前熱門的研發方向。除已廣泛的被應用於農漁業養殖、化妝品、飲料業外,在保健產品和藥物的開發亦深具市場潛力和經濟價值。海水富含多種有機或礦物質成分,其中又以鎂離子的保健功效最被眾所熟知和研究關注。眾多研究亦顯示,鎂離子具有減少罹患多種疾病(例如高血壓、動脈粥狀硬化症、心肌梗塞、糖尿病和癌症)的潛力。而研究也證實鎂離子具有抑制人類冠狀動脈平滑肌細胞增生的功效,其作用機制牽涉包括細胞內生長因子及其接受器和下游分子傳遞途徑,以及細胞週期和細胞凋亡等眾多分子在內的基因調控11。這結果更支持了鎂離子在抑制血管內膜增生的應用潛力。同樣地,飲用深層海水也被指出提供多種心血管保護的功效與作用,包括預防高血脂、動脈粥狀硬化和高血壓,以及抑制血管內膜增生等功效12-14
近期,我們針對不同礦物質組成之深層海水濃縮液(DSC)進行了一系列活性評估,以瞭解除了鎂離子外,深層海水中是否存在其他具備心血管保護的活性成分,以及不同產品製程對活性的影響。在細胞增生實驗(MTT assay)中,發現深層海水的酒精萃取液(DSC-DOM)對抑制血管平滑肌細胞增生的效果最顯著,比正對照組(氧化鎂;MgCl2)效果更佳。而包括高鎂無鈣濃縮液(DSC-DeCa)、高鈣高鎂濃縮液(DSC-HiCa)和減壓濃縮液(DSC-RP)在內的其他組別,其抑制效果與正對照組相當(圖1)。而經進一步分析不同DSC對細胞週期的調控影響指出,MgCl2主要是造成細胞生長抑制(停滯於G0/G1期),並稍具細胞凋亡(Sub-G1比例增加)作用。而DSC-DeCa則主要導致細胞凋亡,但有部分促細胞停滯的效果。DSC-HiCa只有促進細胞凋亡的能力。而DSC-RP和DSC-DOM則同時具備抑制細胞生長和促進細胞凋亡的能力(圖2)。另一方面,細胞遷移分析法(wound healing assay)的實驗中,則顯示MgCl2和所有DSC產品皆具有顯著抑制細胞遷移的類似功效(圖3)。而在與細胞增生或遷移相關之分子途徑(PI3K-AKT、ERK1/2-MAPK和AMPK)的調控影響方面(圖4)。MgCl2和不同DSC(除DSC-DOM組外)皆可顯著抑制血清所活化的ERK1/2-MAPK分子途徑,以及促使AMPK活化。而活化AMPK的效果,又以DSC-HiCa和DSC-RP的作用突出。但DSC-DOM在測試的濃度下,對所有評估的分子皆無明顯的調控效果。我們也利用大鼠頸動脈氣球擴張術的活體評估模式來評估不同DSC預防血管內膜增生的效果(圖5)。組織病理學的分析中,負對照組(RO和EtOH組;溶媒組)的血管內膜增生的嚴重性指標(ratio of neointima-to-media area;N/M ratio)做為比較的基準。而投與MgCl2、DSC-DeCa或DSC-HiCa後,其N/M ratio有較RO組減少的趨勢。而DSC-RP組則似乎沒有顯著抑制效果。然而,投與DSC-DOM後,其N/M ratio較EtOH組也有降低的趨勢,且其N/M ratio也是所有DSC組別中最小者。
綜合我們近期的實驗成果顯示,雖然不同DSC產品對於抑制血管平滑肌細胞增生與遷移的能力相近。但若進一步探討不同DSC產品對細胞生長或細胞週期相關分子的調控差異,則會發現其調控機制或作用強度並不相同。這些差異顯示製程參數的改變(例如溫度或脫鹽方法)確實會影響DSC的心血管保護作用,而其中可能原因包括無機離子或有機物活性成分的比例變化或熱失活。綜合相關實驗數據,以投與DSC-DOM的抑制效果最為顯著,也深具做為血管支架藥物開發的應用價值。然而,目前其化學組成與作用機制尚未清楚,是未來仍需進一步探討的研究方向。氣球擴張術(balloon angioplasty;BA)是一項運用於治療急性動脈阻塞(例如心肌梗塞)的心臟內科手術,但卻有高比例的患者術後產生血管再阻塞(restenosis)的併發症1-4。血管再阻塞是血管壁受損後的異常修復現象,其成因可歸納為血管內膜增生(intimal hyperplasia)和結構性重整(remodeling)5-8。其中,以血管內膜增生的成因為多數學者所採納。而血管平滑肌細胞的過度增生與遷移在其中扮演最重要的病理角色9-10,因此成為開發預防藥物或保健食品的潛在評估標的。
海洋資源豐富,而深層海水相關的產品開發應用更是目前熱門的研發方向。除已廣泛的被應用於農漁業養殖、化妝品、飲料業外,在保健產品和藥物的開發亦深具市場潛力和經濟價值。海水富含多種有機或礦物質成分,其中又以鎂離子的保健功效最被眾所熟知和研究關注。眾多研究亦顯示,鎂離子具有減少罹患多種疾病(例如高血壓、動脈粥狀硬化症、心肌梗塞、糖尿病和癌症)的潛力。而研究也證實鎂離子具有抑制人類冠狀動脈平滑肌細胞增生的功效,其作用機制牽涉包括細胞內生長因子及其接受器和下游分子傳遞途徑,以及細胞週期和細胞凋亡等眾多分子在內的基因調控11。這結果更支持了鎂離子在抑制血管內膜增生的應用潛力。同樣地,飲用深層海水也被指出提供多種心血管保護的功效與作用,包括預防高血脂、動脈粥狀硬化和高血壓,以及抑制血管內膜增生等功效12-14
近期,我們針對不同礦物質組成之深層海水濃縮液(DSC)進行了一系列活性評估,以瞭解除了鎂離子外,深層海水中是否存在其他具備心血管保護的活性成分,以及不同產品製程對活性的影響。在細胞增生實驗(MTT assay)中,發現深層海水的酒精萃取液(DSC-DOM)對抑制血管平滑肌細胞增生的效果最顯著,比正對照組(氧化鎂;MgCl2)效果更佳。而包括高鎂無鈣濃縮液(DSC-DeCa)、高鈣高鎂濃縮液(DSC-HiCa)和減壓濃縮液(DSC-RP)在內的其他組別,其抑制效果與正對照組相當(圖1)。而經進一步分析不同DSC對細胞週期的調控影響指出,MgCl2主要是造成細胞生長抑制(停滯於G0/G1期),並稍具細胞凋亡(Sub-G1比例增加)作用。而DSC-DeCa則主要導致細胞凋亡,但有部分促細胞停滯的效果。DSC-HiCa只有促進細胞凋亡的能力。而DSC-RP和DSC-DOM則同時具備抑制細胞生長和促進細胞凋亡的能力(圖2)。另一方面,細胞遷移分析法(wound healing assay)的實驗中,則顯示MgCl2和所有DSC產品皆具有顯著抑制細胞遷移的類似功效(圖3)。而在與細胞增生或遷移相關之分子途徑(PI3K-AKT、ERK1/2-MAPK和AMPK)的調控影響方面(圖4)。MgCl2和不同DSC(除DSC-DOM組外)皆可顯著抑制血清所活化的ERK1/2-MAPK分子途徑,以及促使AMPK活化。而活化AMPK的效果,又以DSC-HiCa和DSC-RP的作用突出。但DSC-DOM在測試的濃度下,對所有評估的分子皆無明顯的調控效果。我們也利用大鼠頸動脈氣球擴張術的活體評估模式來評估不同DSC預防血管內膜增生的效果(圖5)。組織病理學的分析中,負對照組(RO和EtOH組;溶媒組)的血管內膜增生的嚴重性指標(ratio of neointima-to-media area;N/M ratio)做為比較的基準。而投與MgCl2、DSC-DeCa或DSC-HiCa後,其N/M ratio有較RO組減少的趨勢。而DSC-RP組則似乎沒有顯著抑制效果。然而,投與DSC-DOM後,其N/M ratio較EtOH組也有降低的趨勢,且其N/M ratio也是所有DSC組別中最小者。
綜合我們近期的實驗成果顯示,雖然不同DSC產品對於抑制血管平滑肌細胞增生與遷移的能力相近。但若進一步探討不同DSC產品對細胞生長或細胞週期相關分子的調控差異,則會發現其調控機制或作用強度並不相同。這些差異顯示製程參數的改變(例如溫度或脫鹽方法)確實會影響DSC的心血管保護作用,而其中可能原因包括無機離子或有機物活性成分的比例變化或熱失活。綜合相關實驗數據,以投與DSC-DOM的抑制效果最為顯著,也深具做為血管支架藥物開發的應用價值。然而,目前其化學組成與作用機制尚未清楚,是未來仍需進一步探討的研究方向。氣球擴張術(balloon angioplasty;BA)是一項運用於治療急性動脈阻塞(例如心肌梗塞)的心臟內科手術,但卻有高比例的患者術後產生血管再阻塞(restenosis)的併發症1-4。血管再阻塞是血管壁受損後的異常修復現象,其成因可歸納為血管內膜增生(intimal hyperplasia)和結構性重整(remodeling)5-8。其中,以血管內膜增生的成因為多數學者所採納。而血管平滑肌細胞的過度增生與遷移在其中扮演最重要的病理角色9-10,因此成為開發預防藥物或保健食品的潛在評估標的。
海洋資源豐富,而深層海水相關的產品開發應用更是目前熱門的研發方向。除已廣泛的被應用於農漁業養殖、化妝品、飲料業外,在保健產品和藥物的開發亦深具市場潛力和經濟價值。海水富含多種有機或礦物質成分,其中又以鎂離子的保健功效最被眾所熟知和研究關注。眾多研究亦顯示,鎂離子具有減少罹患多種疾病(例如高血壓、動脈粥狀硬化症、心肌梗塞、糖尿病和癌症)的潛力。而研究也證實鎂離子具有抑制人類冠狀動脈平滑肌細胞增生的功效,其作用機制牽涉包括細胞內生長因子及其接受器和下游分子傳遞途徑,以及細胞週期和細胞凋亡等眾多分子在內的基因調控11。這結果更支持了鎂離子在抑制血管內膜增生的應用潛力。同樣地,飲用深層海水也被指出提供多種心血管保護的功效與作用,包括預防高血脂、動脈粥狀硬化和高血壓,以及抑制血管內膜增生等功效12-14
近期,我們針對不同礦物質組成之深層海水濃縮液(DSC)進行了一系列活性評估,以瞭解除了鎂離子外,深層海水中是否存在其他具備心血管保護的活性成分,以及不同產品製程對活性的影響。在細胞增生實驗(MTT assay)中,發現深層海水的酒精萃取液(DSC-DOM)對抑制血管平滑肌細胞增生的效果最顯著,比正對照組(氧化鎂;MgCl2)效果更佳。而包括高鎂無鈣濃縮液(DSC-DeCa)、高鈣高鎂濃縮液(DSC-HiCa)和減壓濃縮液(DSC-RP)在內的其他組別,其抑制效果與正對照組相當(圖1)。而經進一步分析不同DSC對細胞週期的調控影響指出,MgCl2主要是造成細胞生長抑制(停滯於G0/G1期),並稍具細胞凋亡(Sub-G1比例增加)作用。而DSC-DeCa則主要導致細胞凋亡,但有部分促細胞停滯的效果。DSC-HiCa只有促進細胞凋亡的能力。而DSC-RP和DSC-DOM則同時具備抑制細胞生長和促進細胞凋亡的能力(圖2)。另一方面,細胞遷移分析法(wound healing assay)的實驗中,則顯示MgCl2和所有DSC產品皆具有顯著抑制細胞遷移的類似功效(圖3)。而在與細胞增生或遷移相關之分子途徑(PI3K-AKT、ERK1/2-MAPK和AMPK)的調控影響方面(圖4)。MgCl2和不同DSC(除DSC-DOM組外)皆可顯著抑制血清所活化的ERK1/2-MAPK分子途徑,以及促使AMPK活化。而活化AMPK的效果,又以DSC-HiCa和DSC-RP的作用突出。但DSC-DOM在測試的濃度下,對所有評估的分子皆無明顯的調控效果。我們也利用大鼠頸動脈氣球擴張術的活體評估模式來評估不同DSC預防血管內膜增生的效果(圖5)。組織病理學的分析中,負對照組(RO和EtOH組;溶媒組)的血管內膜增生的嚴重性指標(ratio of neointima-to-media area;N/M ratio)做為比較的基準。而投與MgCl2、DSC-DeCa或DSC-HiCa後,其N/M ratio有較RO組減少的趨勢。而DSC-RP組則似乎沒有顯著抑制效果。然而,投與DSC-DOM後,其N/M ratio較EtOH組也有降低的趨勢,且其N/M ratio也是所有DSC組別中最小者。
綜合我們近期的實驗成果顯示,雖然不同DSC產品對於抑制血管平滑肌細胞增生與遷移的能力相近。但若進一步探討不同DSC產品對細胞生長或細胞週期相關分子的調控差異,則會發現其調控機制或作用強度並不相同。這些差異顯示製程參數的改變(例如溫度或脫鹽方法)確實會影響DSC的心血管保護作用,而其中可能原因包括無機離子或有機物活性成分的比例變化或熱失活。綜合相關實驗數據,以投與DSC-DOM的抑制效果最為顯著,也深具做為血管支架藥物開發的應用價值。然而,目前其化學組成與作用機制尚未清楚,是未來仍需進一步探討的研究方向。的濃度下,對所有評估的分子皆無明顯的調控效果。我們也利用大鼠頸動脈氣球擴張術的活體評估模式來評估不同DSC預防血管內膜增生的效果(圖5)。組織病理學的分析中,負對照組(RO和EtOH組;溶媒組)的血管內膜增生的嚴重性指標(ratio of neointima-to-media area;N/M ratio)做為比較的基準。而投與MgCl2、DSC-DeCa或DSC-HiCa後,其N/M ratio有較RO組減少的趨勢。而DSC-RP組則似乎沒有顯著抑制效果。然而,投與DSC-DOM後,其N/M ratio較EtOH組也有降低的趨勢,且其N/M ratio也是所有DSC組別中最小者。
綜合我們近期的實驗成果顯示,雖然不同DSC產品對於抑制血管平滑肌細胞增生與遷移的能力相近。但若進一步探討不同DSC產品對細胞生長或細胞週期相關分子的調控差異,則會發現其調控機制或作用強度並不相同。這些差異顯示製程參數的改變(例如溫度或脫鹽方法)確實會影響DSC的心血管保護作用,而其中可能原因包括無機離子或有機物活性成分的比例變化或熱失活。綜合相關實驗數據,以投與DSC-DOM的抑制效果最為顯著,也深具做為血管支架藥物開發的應用價值。然而,目前其化學組成與作用機制尚未清楚,是未來仍需進一步探討的研究方向。

備註

1臺北醫學大學 藥學系 2臺北醫學大學 生技醫療產業研發博士學位學程

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